Iš senų konflikto pelenų, pakyla naujas teroras vėl. Organizacija "The Umbrella" ir jos padariniai buvo sunaikiti, tačiau naujas, dar pavojingesnis mirtinas virusas paplinta. Po daugelio metų įvykių Racoono mieste, išgyvenantysis Chris Redfield kovoja su bio-ginklu plitimu visame pasaukyje. Dabar patekęs į "B.S.A.A." (bio-terroristu Apsaugos Sąjunga) jis yra issiunčiamas į Afriką, ištirti bylos kurioje biologijos agentas transformuoja žmones į agresyves ir netgi bauginančias būtybes. Kartu su jam paskirta naujaja partnere Sheva Alomar bandys dirbti kartu ir surasti viso šito šaknis. Kartu su co-op modu, kuris visados leidžia būti su savo partnere ir kartu vaikščioti ir kovoti su šiomis naujomis būtybėmis, Resident Evil 5 leis žaidėjams patirti kaip baimė juda iš šešėlų į saulės šviesą.